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注射劑一致性評價焦點問題

药监局发布注射剂一致性评价相关的征求意见稿,将逐步影响千亿级别的注射剂市场。10 月 15 日,药监局发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术需求(征求意见稿)》《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料需求(征求意见稿)》,时隔两年,注射剂一致性评价再次启动。
1.整體來看,注射劑一致性評價的標准算高還是算低?
整体来看,注射剂一致性评价的标准算高的,基本是往美国方向的注册需求靠,但个别需求与美国的需求又不太相同,如金属离子络合剂和pH 调节剂可以与参比制剂不同,在美国只有抑菌剂、缓冲剂和抗氧剂作为例外辅料。
2.这次征求意见稿与 17 年底的基本相同,这两年产业里到底经历了什么样的探讨与博弈?
这次征求意见稿与 17 年底的基本相同,在细节上进行了调整,具体如下:
1)处方中辅料种类和用量:业内的博弈是已获批注射剂的辅料种类和用量,很多与参比制剂不一致,或许有些企业会期望在抑菌剂、缓冲剂等之外增加允许不同的辅料种类。这次征求意见稿除了之前提到的抑菌剂、缓冲剂、pH 调节剂之外,还增加了金属离子络合剂。
2)滅菌工藝驗證:之前的征求意見稿中只是提到了國內的國內滅菌/無菌工藝驗證指導原則進行,這次增加了國外的滅菌/無菌工藝驗證指導原則。國外的滅菌工藝與國內不完全相同,對于國內外共線理念生産的企業在滅菌工藝驗證時都會同步考慮适合國內外的法規需求,與國際接軌,兼並最嚴格的法規需求。
3)这次征求意见稿,比上版区别,最大的看点,仅保留了改规格,并需求科学性等一堆理由,而改剂型,改盐根直接从文件中,移走,应该与美国接轨,改剂型,改盐根属于 505(b)(2),研发时要上临床。
3.從各種細節來看,這次注射劑一致性評價的難點到底在哪裏?
1)難點一:包材相容性研究
2018年發布的《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則(試行)》指導原則,其中提取介質、提取物研究和浸出物研究對設備需求比較高(氣質、液質)、办法開發和办法驗證必需的工作量較大,難度系數較大。
2)難點二:致突變雜質研究
自2006年欧盟发布致突变杂质相关的指南以来,潜在的致突变杂质一直被业界关注,其控制限度低,对检测设备需求比较高(气质、液质),办法开发和办法验证上难度较大,在现阶段,原料藥中一般都会考虑进行分析评估潜在杂质,视评估结果制定合理控制策略,且制剂方对于入厂原料藥或许存在的致突变杂质还需考虑进行定期风险监控,当前,即使在制剂生产工艺、产品降解途径进行理论分析,在制剂中存在潜在杂质的或许性不大的情况下,必要时还需进行针对性研究。
3)難點三:包裝系統密封性研究
包裝系統密封性采用微生物入侵法或染色法,對于效期比較長的品種,到效期末,微生物入侵法或许會有一定的挑戰。当前可采用物理完整測試办法(例如壓力/真空衰減等)進行檢測,並進行办法學驗證。采用物理完整性測試办法,相比微生物入侵法,對于效期內的包裝系統密封性檢測办法具有便捷性,但對于办法驗證当前尚有難度,必需持續關注。
4.這次的文件會帶來怎麽樣的産業洗牌?
按美國申報需求申報國內市場的品種通過注射劑一致性評價的或许性還是比較大的,歐盟申報的産品也沒有明確需求一定要與原研處方相同,因此按歐盟申報需求申報的品種也不一定會與原研處方相同。對于早之前報批的,配方與原研不一致的注射劑,基本上都要面臨處方調整和重新開發的困局。
5.已經申報一致性評價的注射劑品種會如何處理?
如已經申報的品種,能适合注射劑一致性評價需求,會繼續審評的或许性較大。
6.歐美共線品種要如何處理?是否之前停滯的現場核查會繼續下去?
由于美国申报需求比欧盟的高,且注射剂一致性评价需求往美国方向靠,因此美国共线品种相比欧盟共线品种,具有一定的优势,从经历过的共线产品报国内市场的经验看,中国是申报难度系数最大的国家。参照 2019 年 05 月 06 日发布的《关于提交药品注册检查检验用申报资料光盘的通知》,中心在尝试提高审评审批效率,优化审评与检查检验衔接流程的更有效办法,之前停滞的现场核查继续下去的或许性较大。
7.已经有部分按照新 3 类或者 4 类获批的注射剂仿制药,未来必需重新审核么?
根据 2019 年 10 月 15 日发布的已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料需求(征求意见稿),其中一致性评价资料需求按照《化学药品新注册分类申报资料需求(试行)》(2016 年第 80 号)撰写,新分类执行后就是按照《化学药品新注册分类申报资料需求(试行)》(2016 年第 80 号)提交资料,另外,按新分类获批的产品也视同通过一致性评价。因此按照新 3 类或者 4 类获批的产品,未来必需重新审核的或许性不大。
8.大概做一个品种的注射剂一致性评价会必需花费多少钱?注射剂一致性评价要不要做 BE 与验证性临床?
一个品种的注射剂一致性评价费用本来不同的品种相差是很远的,普通品种由于原料藥,批量大小、杂质不同至少在 500 万~3000 万左右不等,是否要做 BE 与验证性临床,视品种情况而定,如对应品种的进口原研已在国内上市,必需做BE与验证性临床的或许性不大。
9.這次文件裏把“不建議使用低硼矽玻璃和鈉鈣玻璃”的說法去掉了,改爲“注射劑使用的包裝材料和容器的質量和性能不得低于參比制劑,以保證藥品質量與參比制劑一致”,是否意義上仍然一樣?
把“不建議使用低硼矽玻璃和鈉鈣玻璃”的說法去掉了,改爲“注射劑使用的包裝材料和容器的質量和性能不得低于參比制劑,以保證藥品質量與參比制劑一致”,一定程度上理解,是稍微降低了需求的,但是仍然注射劑一致性評價的啓動就是對于注射劑包材的洗牌。對于很早上市的原研藥,或许還在沿用低硼矽玻璃和鈉鈣玻璃容器的情況,對于此類品種,即便原研使用的是低硼矽玻璃和鈉鈣玻璃,也不能使用低硼矽玻璃和鈉鈣玻璃作爲品種容器包裝材料,去掉之後,從字面理解,是可以繼續用的。

來源:國盛證券研究所
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